北京大学李志宏教授课题组《JCR》：基于医用胶带的无衬底可溶倒钩微针，可提高与皮肤附着力和药物递送效率
发布日期：2024-04-20
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近年来，用于药物递送的微针阵列由于微创、无血和低疼痛感等特点得以应用和推广，此外由于活体皮下组织中具有独特的药代动力学和免疫特点，皮下组织的药物递送技术具有很好的前景。微针阵列的药物递送方式是通过将微针阵列刺入到皮下组织，随后释放药物以达到治疗效果。
可溶微针阵列在微针阵列的研究领域中一直备受关注，其药物递送原理是当可溶微针阵列刺入皮下组织后，组织液会通过将微针阵列溶解来释放包裹在其中的药物。其制备工艺多以传统翻模工艺为主，但容易存在微针尖附着性不佳、衬底刚性和衬底载药等问题，导致药物递送的效率较差。鉴于翻模工艺具有低成本和批量化生产的特点，该团队通过使用摩方精密面投影微立体光刻（PμSL）技术(microArch® S240，精度：10 μm)制备出3D打印主模具，随后使用Ecoflex制备出负模具，通过优化操作流程，最终制备出基于医用胶带的可溶倒钩微针阵列。通过比较不同倒钩结构的粘附力，最终选取了合适的倒钩结构用于活体实验。实验结果证明了带有倒钩结构的微针阵列在药物递送时具有更深的刺入深度和更高的药物递送效率。
相关研究成果以“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin”为题发表在国际著名期刊《Journal of Controlled Release》上（SCI一区，Top期刊，IF=10.8）。北京大学博士研究生任英杰为第一作者，北京大学李志宏教授为通信作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和国家博士后科学基金的支持。
首先展示了工艺流程图（图1（a））和所制备的器件成品图（图1（b）），通过不同直径玻璃棒（图1（c））、皮肤表面（图1（d））和前后弯曲角度（图1（e）），证明了可溶倒钩微针阵列的制备结果较好，分立的微针尖并未影响医用胶带的柔性，仍然展现出较好的柔性和药物递送的潜力。
图1. 工艺流程图和器件成品图。（a）基于3D打印和优化翻模工艺。（b）无倒钩（对照组）可溶微针和倒钩2可溶微针的SEM表征图。（c）不同直径玻璃棒的缠绕图。（d）人体手臂（平整表面）和小拇指（几乎最弯曲表面）的贴合图。（e）前后分别弯曲90°和180°。
随后进行了不同倒钩数量的微针阵列的粘附力测试，选取即将固化的Ecoflex做为模拟皮肤，在刺入后以恒定速度拉出，记录拉力-位移的曲线关系，并分析最大拉力，倒钩2可溶微针阵列由于粘附力和维持位移略大而被选作实验组，无倒钩可溶微针阵列被选作对照组（图2（a））。通过比较活体小鼠和离体猪皮的刺入可看出，活体小鼠的刺入深度更深，离体猪皮由于是一块死组织，二者的刺入深度相仿（图2（b））。通过Franz扩散池验证了倒钩结构的刺入深度较深，有望以较小的载药量实现无倒钩可溶微针阵列的治疗效果（图2（c））。同时对原始药物溶液和微针阵列的药物含量进行了表征，发现二者有着较好的线性度（图2（d））。药物递送后，倒钩2可溶微针阵列的剩余量更少，证明其刺入较深且药物递送量较大（图2（e））。
图2. 可溶微针阵列的表征。（a）不同倒钩结构的设置和拉力-位移测试。（b）活体小鼠和离体猪皮的刺入情况表征。（c）Franz扩散池测试。（d）原始药物溶液和微针阵列载药量的对比情况。（d）无倒钩可溶微针阵列和倒钩2可溶微针阵列在药物递送后的剩余量对比。
选用小鼠背部银屑病的诱导和原位治疗来证明倒钩2可溶微针阵列和无倒钩可溶微针阵列的药物递送效率，通过观察小鼠背部的日常直观变化（图3（a））、双层皮厚变化（图3（d））和体重变化（图3（e）），可看出倒钩2可溶微针阵列仅需无倒钩可溶微针阵列的一半载药量即可达到相似的疗效。通过经皮失水率的测试（TEWL），可看出两种微针阵列在小鼠背部的针孔在20-40分钟内闭合（图3（b，c）），证明了其较好的安全性。
图3. 活体实验的日常标准。（a）主要组别的皮肤日长变化。（b）小鼠背部针孔的直观恢复情况。（c）针孔表面的经皮失水率变化。（d）双层皮厚变化。（e）t体重变化。
小鼠处死后，通过皮肤取材、内脏取材来定性和定量分析最终的治疗效果，可看出治疗组的表皮厚度（图3（a，b））、肥大细胞数量（图3（a，c））、脾指数（图3（d））和PASI（用于定量评估小鼠背部的直观情况）评分（图3（e））均有着较好的结果。
图4. 小鼠取材结果分析。（a）取材后的直观表征图。（b）表皮厚度结果。（c）肥大细胞数量。（d）脾指数和（e）PASI评分。
结论：该团队通过优化翻模工艺流程和选材，制备基于医用胶带的无衬底可溶倒钩微针阵列，通过附着力测试选取合适结构进行活体实验验证，证明倒钩结构相较于传统子弹头结构有更深刺入深度和更高递送效率。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.02.009
