中南大学陈翔/陈泽宇/赵爽《Nano Letters》:微流控声空化器件精准调控脂质体粒径分布

发布日期:2024-07-08

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脂质体作为最有前景的药物载体之一,可以改变药物的药代动力学特性,延长药物的循环时间,减少药物的毒副作用,已被广泛应用于抗肿瘤药物递送、基因治疗、医学成像等领域。值得注意的是,脂质体的粒径对于脂质体在体内的血液循环、细胞摄取和组织渗透等方面都发挥着重要作用,因此,对脂质体药物的药效学和药代动力学产生重要的影响。

 

目前,常见的脂质体制备方法包括薄膜水化法、逆向蒸发法、乙醇注入法等,这些方法都难以在脂质体形成的过程中对脂质体的粒径进行直接的调控。传统的后处理方法,如脂质体挤出和超声振荡,虽然可以减小脂质体的粒径,但存在着耗时久、效率低、重复性差等缺点。微流控法可以在脂质体形成的过程中,通过调节缓冲液和脂质溶液的流率比来对脂质体的粒径进行直接的调控,但是,这种方法无疑会改变脂质体的浓度,进而对脂质体的包封效率、稳定性产生影响。因此,开发出一种能够在不改变流率比的条件下对脂质体进行精准的粒径调控方法对于促进脂质体生产及应用研究具有重大意义。

 

近期,中南大学湘雅医院皮肤科、芙蓉实验室、中南大学机电工程学院等研究团队在《Nano Letters》(IF=9.6)期刊上在线发表题为“Cavitation-on-a-Chip Enabled Size-Specific Liposomal Drugs for Selective Pharmacokinetics and Pharmacodynamics”的原创性论著。该研究发明了一种可控微流控声空化(Controllable cavitation-on-a-chip, CCC)策略,该方法有助于在不改变流率比(FRR)的条件下精确调节脂质体药物的粒径分布。该方法制备的不同粒径分布的脂质体药物在荷瘤动物和黑色素瘤患者衍生的类器官模型中,均表现出差异性的药物分布和抗肿瘤功效,揭示了该方法在调节药效学和药代动力学方面具有巨大的应用潜力。据悉,这项研究的第一作者和第一通讯作者单位均为中南大学。20级博士研究生单晗和22级博士研究生俞念舟为该论文共同第一作者;中南大学湘雅医院皮肤科陈翔教授、赵爽副研究员、中南大学机电工程学院陈泽宇教授为该论文共同通讯作者。

 

 

首先,作者提出了一种微流控声空化芯片及其制备不同粒径脂质体的方法。作者使用摩方精密面投影微立体光刻(PμSL)高精度3D打印技术(nanoArch® S140,精度:10μm)制作了微流控混合芯片,并通过仿真计算设计了超声换能器,最终将微流控混合芯片和超声换能器装配成了微流控声空化芯片。该微流控声空化芯片可以在不改变缓冲液和脂质溶液的流率比的条件下,使用可控的声空化效应在脂质体的合成过程中对脂质体的粒径进行直接调控。

 

图1 微流控声空化器件及其调控脂质体粒径测试

 

然后,作者使用微流控声空化芯片合成了多种不同类型的脂质体药物,结果显示,使用微流控声空化芯片可以在低流率比的条件下合成粒径更小、包封率更高、尺寸更加均一的脂质体。

 

图2 微流控声空化器件合成不同粒径载药脂质体

 

作者进一步使用合成的不同粒径载药脂质体进行了细胞摄取、小动物光声成像、小动物活体荧光成像研究。结果表明,不同粒径分布的脂质体具有明显差异性的细胞摄取和体内分布。有趣的是,相比于大粒径的ICG脂质体,小粒径的ICG脂质体在肿瘤部位和肾脏部位具有更明显的富集。

 

图3 细胞摄取、小动物活体光声成像、小动物活体荧光成像实验

 

接着,作者在小鼠黑色素瘤(B16-F10)模型和乳腺癌(4T1)模型进行了肿瘤治疗实验。结果表明,相比于大粒径的脂质体药物,由于小粒径的脂质体药物具有更明显的肿瘤富集效率,因此呈现出了更显著的抗肿瘤效果。

 

图4 小鼠黑色素瘤(B16-F10)模型和乳腺癌(4T1)模型实验

 

图5 不同粒径脂质体药物肿瘤类器官实验

 

最后,作者利用患者来源肿瘤类器官进行了粒径特异性脂质体药物的类器官摄取和毒性实验。结果表明,小粒径的脂质体可以更容易被肿瘤类器官摄取。此外,包封抗肿瘤药物的小粒径脂质体对肿瘤类器官的生长具有更明显的抑制作用。

 

与其他用于合成脂质体的微流控混合芯片相比,本工作提出的微流控声空化芯片能够在不改变流率比和微通道结构的条件下对脂质体进行精准的粒径调控。另外,利用微流控声空化芯片可以快速地制备不同粒径的脂质体,能够满足生物医药领域对脂质体药物粒径分布的多样化需求。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c02114

 

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