湖南大学朱伟、韩晓筱教授团队《Advanced Materials》综述：3D打印骨组织工程智能支架的研究进展

由严重创伤、手术切除、或先天畸形等导致的大段骨缺损的修复和功能重建是临床面临的重大挑战。骨组织工程（BTE）在治疗这些严重骨缺损方面具有巨大的潜力，可以缓解传统自体或同种异体骨移植中常见的供体骨不足、供区坏死、二次伤害及严重免疫排斥等问题。3D打印技术能在多尺度上控制BTE支架的结构，已被广泛用于制造BTE仿生功能支架。与惰性和功能性骨支架相比，智能支架可以根据外源性和/或内源性刺激产生定制或可控的治疗效果，如促成骨、抗菌、抗肿瘤等功能。

鉴于此，湖南大学朱伟/韩晓筱教授团队与新加坡南洋理工大学周琨教授合作，近期在《Advanced Materials》期刊上发表题为“Recent Advances in 3D Printing of Smart Scaffolds for Bone Tissue Engineering and Regeneration”的综述文章，系统总结了3D打印智能支架在骨组织工程应用的最新进展。文章首先概述了骨生理学特点（骨结构，骨愈合过程以及骨缺损修复策略），简要介绍了BTE支架的性能要求及常用的3D打印技术，着重介绍了3D打印智能支架的各类刺激-响应策略、治疗效果及应用（图1），并对智能支架的研发和临床前应用存在的挑战和未来发展方向进行了评述和展望。

图1 3D打印的用于骨组织工程与再生的智能支架概述

利用骨组织工程（BTE）支架来模拟细胞外基质（ECM）具有挑战性，因为其不仅需要足够的机械和生物性能，还需具备调节细胞动力学、生物活性因子、营养转运和废物清除的功能。传统的惰性骨支架仅提供结构支撑，而不提供所需的生物学功能。例如，1890年首个由象牙和镀镍钢组成的人工膝关节成功植入和1938年首次使用不锈钢制造人工髋关节。材料科学和组织工程的发展促进了第二代功能性支架的开发和应用，即通过将多功能和生物材料固定在支架上，通过调节细胞-支架相互作用达到一定的治疗效果。典型案例包括于1972年开发并商业化的含抗生素的骨水泥材料。此后，通过将生物活性因子或治疗药物载入骨支架中，以增强其生物活性、抗感染特性，甚至消除肿瘤的能力。此外，通过调整BTE支架的表面形貌和纹理，如微观结构、表面粗糙度、润湿性和表面电荷等，具有调节细胞行为、促进组织黏附、促进成骨诱导和骨重塑的潜力。

新一代智能支架是在功能支架的基础上提供了刺激-响应的特性。通常以具有刺激-响应能力的智能材料为基础，通过响应外源性或内源性刺激，支架发生结构和/或功能变化，从而实现微创植入、药物控释和模拟ECM动态特性等功能。例如，具有形状记忆效应的智能支架可实现微创递送、自适应填充不规则骨缺损的目的。又如，智能支架可以响应的释放生物分子或药物，或者直接调节宿主组织的反应，提高BTE支架的骨修复和治疗效果（图2）。这些刺激-响应策略使智能支架能够以精确可控、高效和安全的方式最大化治疗效果。本文根据刺激的类型（即外源性和内源性刺激）对3D打印智能支架进行分类讨论（图3）。

图2 骨组织工程支架的分类、特性、功能及其应用

图3 智能支架分类及其特性

外源性刺激是不直接接触支架的身体外部信号，主要包括光、机械力、磁和超声刺激等。在外源性刺激下，3D打印支架中负载的功能纳米粒子产生物理或化学变化，从而赋予BTE支架特定的生物学或治疗效果。例如，光和磁刺激可以诱导BTE支架产热，从而实现形状恢复、药物释放或杀死肿瘤细胞等功能。值得一提的是，合适的温度（高于体温2~4 ℃）也能提高间充质干细胞的成骨分化能力（图4）。具有压电性能的智能支架可以作为ECM产生类似天然组织的生物电信号，并激活电压门控Ca2+通道和增强三磷酸腺苷诱导的肌动蛋白重构，从而诱导间充质干细胞向成骨细胞分化。据报道，5-100 mA的电流能够有效促进骨再生（图5）。光和声刺激还能诱导支架产生对肿瘤细胞和细菌有毒性的活性氧（ROS）。智能支架的外源性刺激-响应策略具有能够通过实时调整刺激强度从而调整所需治疗效果的特性。

内源性刺激是直接接触支架的身体内部信号，主要包括体温环境、特殊病理下（糖尿病、骨髓炎和骨肿瘤等）的弱酸性环境、炎症环境中过表达的炎症因子（图6）、过表达的特异性酶（图7）。智能支架对这些内源性刺激产生特异性反应和发生结构转化，包括溶胶-凝胶转化、溶胀和酶水解，从而形状回复或可控的释放药物，并对宿主细胞/组织产生生物效应。这些生物效应包括调控免疫环境下巨噬细胞的表型（促炎至抑炎）从而促进骨修复、或直接杀死细菌或肿瘤细胞起到治疗效果。相比于外源性刺激，智能支架对于内源性刺激的响应更具敏感性和适应性。

图4 光刺激响应策略

图5 压电刺激响应策略

图6 免疫刺激响应策略

图7 酶刺激响应策略

对智能支架的研究极大地拓展了组织工程和再生医学的视野。伴随着智能支架技术的日益成熟，它有望更好地满足临床上对大段骨缺损修复、骨再生和治疗的需求。然而现阶段智能支架的临床应用仍面临诸多挑战，主要包括：需要针对不同患者的年龄、性别、总体健康状况等因素设计特定功能的支架；需要根据骨缺损的发病机制、部位和大小进行调整治疗策略；需要精准控制外源性和内源性刺激强度/时间等参数，以优化智能支架的响应效果；由于植入支架与骨缺损处微环境之间的潜在相互作用机制尚不清楚，导致智能支架的治疗效果缺乏可重复性和再现性。此外，还需要选择能够更加准确反映解剖、生物力学和生物学特性的大型动物模型进行机制研究、性能评价和安全性验证，为临床转化提供理论依据。论文第一作者为湖南大学机械与运载工程学院博士生袁询，通讯作者为朱伟助理教授和韩晓筱教授。文章得到了国家自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202403641